A epilepsia refratária — definida como a falha em alcançar controle sustentado de crises após o uso adequado de dois ou mais fármacos antiepilépticos tolerados, de mecanismos de ação distintos — afeta aproximadamente 30% de todas as pessoas com epilepsia. Para essa população, especialmente crianças com encefalopatias epilépticas graves como a Síndrome de Dravet e a Síndrome de Lennox-Gastaut, as opções terapêuticas são limitadas e frequentemente acompanhadas de efeitos adversos significativos. O cannabidiol (CBD) emerge, nesse contexto, como uma das adições mais promissoras ao arsenal antiepiléptico das últimas décadas — com o mais alto nível de evidência clínica (Nível A) entre as indicações do CBD.
Mecanismos Anticonvulsivantes do CBD
O CBD exerce seus efeitos antiepilépticos por meio de múltiplos mecanismos de ação, distintos do mecanismo dos antiepilépticos convencionais — o que explica sua eficácia em síndromes refratárias às abordagens tradicionais:
- 1Modulação de receptores de sódio: O CBD inibe canais de sódio voltagem-dependentes (Nav1.1, Nav1.6), reduzindo a excitabilidade neuronal patológica subjacente às crises convulsivas.
- 2Ativação de receptores TRPV1: A ativação e subsequente dessensibilização dos receptores TRPV1 pelo CBD reduz a liberação de neurotransmissores excitatórios na fenda sináptica.
- 3Inibição da adenosina quinase: Ao inibir essa enzima, o CBD aumenta os níveis de adenosina extracelular, um neuromodulador endógeno com ação anticonvulsivante bem documentada.
- 4Modulação de receptores GPR55: O CBD antagoniza esses receptores, cuja ativação excessiva está associada à facilitação de crises.
- 5Inibição da captação de anandamida: Elevando os níveis do endocanabinoide anandamida, o CBD promove efeitos inibitórios sobre circuitos hiperativos.
Os Grandes Ensaios Clínicos — Nível de Evidência A
A robustez das evidências clínicas para o CBD na epilepsia refratária é única entre as indicações de cannabis medicinal, com múltiplos ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo publicados nas mais prestigiosas revistas médicas do mundo.
- 1Devinsky et al. — NEJM (2017) — Síndrome de Dravet: Este landmark trial randomizou 120 crianças com Síndrome de Dravet para CBD 20 mg/kg/dia ou placebo, em adição à terapia antiepiléptica em curso. O grupo CBD apresentou redução mediana de 38,9% nas crises convulsivas (vs. 13,3% no placebo; p=0,01). 5% dos pacientes atingiram ausência total de crises. Publicado no New England Journal of Medicine — o periódico de maior impacto da medicina.
- 2Thiele et al. — Lancet (2018) — Síndrome de Lennox-Gastaut: Em 225 pacientes com SLG, CBD 20 mg/kg/dia reduziu em 41,9% a frequência de crises de queda (drop seizures) vs. 17,2% no placebo (p=0,0047). O estudo com 10 mg/kg/dia também demonstrou superioridade sobre placebo (37,2% vs. 17,2%; p=0,0016).
- 3Devinsky et al. — Lancet Neurology (2018) — SLG (confirmação): Segundo estudo randomizado em SLG confirmou a redução de 43,9% nas crises de queda com CBD vs. 21,8% com placebo. Dados de extensão aberta de 96 semanas mostraram manutenção dos efeitos anticonvulsivantes com segurança a longo prazo.
- 4Miller et al. — Epilepsia (2020) — Complexo de Esclerose Tuberosa: Ensaio clínico randomizado em pacientes com CET e epilepsia refratária demonstrou redução de 48,6% nas crises com CBD vs. 26,5% no placebo (p<0,01).
"A magnitude do efeito anticonvulsivante do CBD, combinada com seu perfil de segurança favorável em populações pediátricas, representa um avanço terapêutico genuíno para pacientes que haviam esgotado as opções terapêuticas convencionais."
— Devinsky O. et al., New England Journal of Medicine, 2017
Interações Farmacológicas Relevantes
Uma consideração clínica crucial é a interação entre CBD e o ácido valpróico (valproato), antiepiléptico amplamente utilizado nas síndromes tratadas com CBD. O CBD inibe enzimas do citocromo P450 (CYP2C9 e CYP2C19), podendo elevar os níveis plasmáticos de valproato e aumentar o risco de hepatotoxicidade. A monitorização das transaminases hepáticas é mandatória antes e durante o tratamento combinado.
Outra interação importante ocorre com o clobazam — o CBD eleva os níveis de seu metabólito ativo N-desmetilclobazam (em até 500% em alguns pacientes), potencializando efeitos sedativos. A redução da dose de clobazam deve ser considerada conforme a resposta clínica.
Perfil de Segurança e Efeitos Adversos
Nos ensaios clínicos pivotais, os efeitos adversos mais comuns com CBD foram sonolenção (25–36%), diminuição do apetite (16–28%), diarreia (19–25%) e elevação de transaminases (15–20%, especialmente em uso concomitante com valproato). A maioria dos eventos adversos foi classificada como leve a moderada e manejável com ajuste de dose. Eventos adversos graves foram reportados em uma minoria de pacientes e geralmente associados a interações medicamentosas. A ausência de dependência física e tolerância farmacodinâmica ao efeito anticonvulsivante — ao contrário de alguns antiepilépticos clássicos — representa uma vantagem clinicamente relevante.
Protocolo Terapêutico Recomendado
Com base nos ensaios clínicos publicados e nas recomendações das sociedades de neurologia, o protocolo típico para uso de CBD em epilepsia refratária inicia com dose de 2,5 mg/kg/dia, dividida em duas tomadas, com escalada gradual de 2,5 mg/kg a cada 1–2 semanas conforme tolerabilidade e resposta clínica. A dose-alvo nos ensaios foi de 10–20 mg/kg/dia. O tempo de avaliação de resposta clínica deve ser de no mínimo 3 meses em dose estável. A via sublingual, utilizando óleos Full Spectrum de alta concentração (3000 mg ou 6000 mg por frasco), permite titulação precisa e biodisponibilidade consistente.
Referências
- [1]Devinsky O, et al. Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome. N Engl J Med. 2017;376(21):2011-2020.
- [2]Thiele EA, et al. Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome (GWPCARE4). Lancet. 2018;391(10125):1085-1096.
- [3]Devinsky O, et al. Effect of cannabidiol on drop seizures in the Lennox-Gastaut syndrome. N Engl J Med. 2018;378(20):1888-1897.
- [4]Miller I, et al. Dose-Ranging Effect of Adjunctive Oral Cannabidiol vs Placebo on Convulsive Seizure Frequency in Dravet Syndrome. JAMA Neurol. 2020;77(5):613-621.
- [5]Scheffer IE, et al. ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia. 2017;58(4):512-521.